Oltre a Cillian Murphy, nei panni di Oppenheimer, il cast principale del film di Christopher Nolan comprende Emily Blunt, nei panni di Katherine Oppenheimer, moglie dello scienziato, Kenneth Branagh nel ruolo di Niels Bohr, fisico danese Premio Nobel nel 1922, Florence Pugh, che interpreta Jean Tatlock, medico pischiatra che ebbe una relazione sentimentale con Oppenheimer, Josh Hartnett, nei panni di Ernest Lawrence, premio Nobel per la fisica nel 1939, Matt Damon, nel ruolo del generale Leslie Groves, responsabile militare del Progetto Manhattan, Gary Oldman come Harry S. Truman, 33esimo Presidente degli Stati Uniti che ordinò il bombardamento atomico su Hiroshima e Nagasaki, Robert Downey Jr. nel ruolo di Lewis Strauss, uomo d'affari, membro della Commissione per l'Energia Atomica e Rami Malek, che interpreta David L. Hill, uno degli scienziati che collaborò con Oppenheimer al progetto.